| dc.description.abstract | Neuroblastoom is een tumor die waarschijnlijk ontstaat vanuit voorloper cellen van het sympathische
zenuwstelsel. Jaarlijks krijgen ongeveer 30 kinderen in Nederland de diagnose neuroblastoom, waarbij
de meeste kinderen jonger zijn dan zes jaar. De tumor komt voornamelijk voor in de bijnieren, maar
kan ook ontstaan in de buik, borstholte, hals of het bekken. Bij de diagnose wordt aan de hand van
het genetische profiel, de plaats en eventuele uitzaaiingen de risico groep bepaald. Patiënten die in
de lage- en gemiddelde risicogroep vallen hebben een overlevingskans van ongeveer 90 tot 100%,
terwijl patiënten in de hoge risicogroep een overlevingskans van minder dan 50% laten zien, ondanks
intensieve therapie. Een afwijking in het ATRX-gen is een indicatie voor het plaatsen van de patiënt in
de hoge risicogroep. De meeste van deze afwijkingen betreffen deleties van hele exonen. Het ATRX eiwit is onder andere betrokken bij het reguleren van genexpressie en stabiliteit van DNA doordat het
de structuur van chromatine kan veranderen. Tevens wordt er in studies voorgesteld dat het ATRX eiwit ook een rol speelt in het oplossen van secundaire DNA structuren genaamd G-quadruplexen (G4)
om replicatie stress te voorkomen. Deze structuren zijn rijk aan guanine en hebben de neiging om het
DNA replicatie proces te onderbreken waarbij DNA schade ontstaat. Wanneer er in kankercellen ATRX mutaties optreden worden er meer G4 complexen teruggevonden, wat leidt tot meer DNA schade in
deze cellen. Op dit moment zijn er beperkte therapieën beschikbaar voor neuroblastoom patiënten
met een ATRX-afwijking. In de afgelopen jaren zijn er een aantal nieuwe therapie opties gevonden
voor deze specifieke groep, maar deze therapieën bleken niet erg effectief te zijn in ons lab. Hierdoor
is het doel van dit project om specifieke en efficiënte compounds te identificeren voor de behandeling
van ATRX neuroblastoom patiënten. In het verleden zijn modellen van de meest voorkomende ATRX
deleties in patiënten nagemaakt in neuroblastoom cellen, zodat de gevoeligheid voor compounds
vergeleken kan worden met neuroblastoom cellen die geen ATRX-deletie hebben. In deze studie
hebben we eerst 199 compounds getest op neuroblastoom cellen met en zonder een ATRX-afwijking.
Hierin vonden we vijf compounds die een resistentie lieten zien in ATRX modellen tegenover cellen
met een normale ATRX status. Twee van deze compounds worden momenteel ook in de kliniek
gebruikt voor de behandeling van neuroblastoom. Echter waren we opzoek naar compounds die juist
gevoeliger werden in ATRX modellen. Nadat we geen specifieke compound voor ATRX konden
identificeren, hebben we 12 compounds geselecteerd die aangrijpen op mechanismen waarvan
bekend is dat ze veranderd zijn in neuroblastoom cellen met een ATRX-afwijking. Helaas vonden we
ook hier geen specifieke compound voor ATRX, maar konden we wel drie compounds identificeren die
effectief waren in alle geteste neuroblastoom cellen. Het combineren van compounds is gebruikelijk
in de behandeling van kanker, waardoor we twee compounds hebben getest in combinatie met ruim
200 compounds. Echter bleek dit niet genoeg voor een krachtige combinatie. Hieruit kunnen we
concluderen dat we in deze studie drie compounds hebben gevonden die mogelijk interessant zijn
voor de behandeling van neuroblastoom. | |
