| dc.description.abstract | De toenemende prevalentie van MRSA en de bacteriële resistentie tegen bestaande antibiotica als gevolg van intensief gebruik, overmatig gebruik en onvoltooide behandelingen leiden tot verhoogde mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met moeilijk te behandelen MRSA-infecties en heeft een grote impact op sociaaleconomisch vlak. Natuurlijk productonderzoek kreeg weer bekendheid omdat het nieuwe antimicrobiële loodverbindingen zou kunnen opleveren met een grote chemische diversiteit en nieuwe werkingsmechanismen. Bijvoorbeeld geprenyleerde stilbenoïden en (iso)flavonoïden, gevonden in planten, zijn veelbelovende kandidaten. Prenylering verwijst naar een C5 isoprenoïde groep gehecht aan een OH-functionele groep of CH-ruggengraat om O- en C-geprenyleerde analogen te genereren respectievelijk. Van deze verbindingen is aangetoond dat ze krachtige antimicrobiële middelen zijn tegen Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën en gist. Chemische synthese van geprenyleerde stilbenoïden en (iso)flavonoïden maakt de bereiding mogelijk van unieke geprenyleerde stilbenoïden en (iso)flavonoïden die normaal gesproken zeldzaam zijn in de natuur en moeilijk te verkrijgen. Chemische synthese heeft ook voordelen ten opzichte van plantenextractie die normaal wordt gebruikt om deze verbindingen te isoleren. In dit rapport werden O- en C-geprenyleerde stilbenoïden en (iso)flavonoïden synthetisch bereid, gekarakteriseerd en onderzocht op hun anti-MRSA-activiteit in vitro tegen a klinisch isolaat van MRSA 18HN in een microverdunningstest in bouillon. Vervolgens werd hetzelfde geprenyleerde stilbenoïden en (iso)flavonoïden werden voorspeld op hun anti-MRSA-activiteit met behulp van een al bestaande QSAR-model ontwikkeld op MRSA. Vervolgens werden zowel in-vitro- als in-silico gegevens vergeleken. Het in-silico model was in staat om MIC-waarden te voorspellen die vergelijkbaar waren met die verkregen in vitro voor geprenyleerde flavanonen; 8-prenylnaringenine (24 g/ml vergeleken met 12,5-25 μg/ml), 6-prenylnaringenine (64 g/ml vergeleken met 12,5-25 g/ml) en 7-O-prenylnaringenine (17 g/ml vergeleken met 12,5-25 g/ml). Helaas werden in vitro MIC-waarden voor zowel mono O- als C-geprenyleerde flavonen niet verkregen vanwege tot oplosbaarheidsproblemen die optreden bij concentraties van 6,25-50 g/ml. De geprenyleerde stilbenoïde 2- prenylresveratrol vertoonde in vitro een geringe anti-MRSA-activiteit (50 g/ml). Verrassend genoeg 7-O-prenylnaringenin is het eerste gedocumenteerde O-geprenyleerde flavanon dat actief is tegen MRSA 18HN in vitro (12,5-25 g/ml) en is qua antimicrobiële activiteit vergelijkbaar met alle gesynthetiseerde C-geprenyleerde flavanonen beschreven in dit proefschrift en wekt interesse op in het verder onderzoeken van deze O-geprenyleerde verbindingen als nieuwe antimicrobiële middelen tegen andere Gram-positieve bacteriën. Hopelijk in de toekomst structureel kunnen verschillende geprenyleerde stilbenoïden en (iso)flavonoïden worden gesynthetiseerd en onderzocht op hun activiteit tegen MRSA en andere Gram-positieve en mogelijk Gram-negatieve bacteriën die leiden tot nieuwe en effectievere therapieën. | |
